以丁二磺酸腺苷蛋氨酸杂质III为例浅析腺苷类杂质的稳定性

引言：本期将以丁二磺酸腺苷甲硫氨酸（曾用名：丁二磺酸腺苷蛋氨酸）国家药品标准草案的杂质III(5'-(二甲基锍)-5'-脱氧腺苷,QCS货号：RM-A555920)为例，浅析腺苷类杂质的稳定性。

注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（Ademetionine 1,4 - Butanedisulfonate for injection），商品名：思美泰Transmetil是由雅培公司研发。腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子，在临床上主要适用于妊娠期肝内胆汁淤积；适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积。据说，国家药典委员会拟制定丁二磺酸腺苷甲硫氨酸(曾用名:丁二磺酸腺苷蛋氨酸)国家药品标准,并拟收载入《中国药典》2020年版增补本。

结合丁二磺酸腺苷蛋氨酸草案（统称：草案）中有关物质项内容，我中心对标准中提到的6个杂质进行了开发。该项目涉及的杂质有腺嘌呤，S-腺苷-L-高半胱氨酸，甲硫腺苷，杂质I(5'-[(3-氨基丙基)甲基锍] -5'-脱氧腺苷,QCS货号：RM-M201408),杂质II(5'-[ [ (3R)-3-[(2-氨基乙酰基)氨基]-3-羧丙基]甲基锍]-5'-脱氧腺苷,QCS货号：RM-A555919),杂质III(5'-(二甲基锍)-5'-脱氧腺苷,QCS货号：RM-A555920)

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图1：杂质III(5'-(二甲基锍)-5'-脱氧腺苷,QCS货号：RM-A555920)结构信息来源：草案

其中，以我中心长期供应的RM-A555920产品为例，浅析下腺苷类杂质的稳定性，以解答客户使用过程中可能遇到的样品纯度变化的问题。

由于腺苷类产品稳定性差的特性，很多腺苷类结构在室温条件或水汽存在条件皆有可能发生分解。以杂质III为例，我司对产品做了一个简单的稳定性实验。以考察该产品在不同温度条件下的稳定性结果，该结果将对该产品的运输、使用、存储条件提供参考。

我中心选取检验合格的RM-A555920样品，分别存放于常温条件和-20度条件下相同时间，实验结果显示室温条件产品降解明显而-20℃保存条件下未发生明显变化（以核磁共振氢谱数据对比）。

该样品初始数据显示产品质量合格（如图2），分别储存于不同条件，两周后复测核磁时发现常温保存的产品已经明显变质（如图3），而-20度保存的产品复测数据基本上没有变化，产品质量较稳定（如图4）：

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图2：杂质III样品初始核磁数据（数据来源：QCS标准品研发中心）

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图3：杂质III常温放置2周后的核磁数据-变质（数据来源：QCS标准品研发中心）

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图4：杂质III在-20度冰箱放置2周的核磁数据（数据来源：QCS标准品研发中心）

从上面三张核磁图谱数据对比可知，杂质III(QCS货号：RM-A555920)在常温下保存稳定性差，在-20度的条件下保存稳定性较好。目前我中心对腺苷杂质采取-20度冷冻保存，由于产品的特殊性质，我中心会定期对产品进行复检。

提供杂质III的报告数据供大家参考，如图5：

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图5：杂质III(5'-(二甲基锍)-5'-脱氧腺苷,货号：RM-A555920)报告（数据来源：QCS标准品研发中心）

同时为更好满足广大客户的分析检测需求，我中心分析技术部结合草案资料，按草案的色谱方法对杂质I(5'-[(3-氨基丙基)甲基锍] -5'-脱氧腺苷，QCS货号：RM-M201408)和杂质III(5'-(二甲基锍)-5'-脱氧腺苷,QCS货号：RM-A555920)进行了色谱定位（见图6）。草案中报告数据为杂质I的RRT约3.8和杂质III的RRT约1.15，我中心生产样品混合进样数据与草案收录RRT数据一致（如图6）：

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图6：腺苷甲硫氨酸,杂质I和杂质III混合进样图谱（数据来源：QCS标准品研发中心）

最后，由于腺苷类化合物的稳定性差，所以客户在使用过程中要特别注意。该系列产品对水和温度都很敏感，建议客户尽量购买小包装，尽量一次性使用完，因为反复称量和做储备液都会对产品的稳定性产生影响，需客户特别注意。

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