引言：今天分享抗真菌药-阿莫罗芬杂质的合成，纯化以及分析中遇到的难点。

盐酸阿莫罗芬（Amorolfine Hydrochloride;商品名：Loceryl(罗每乐)）常用剂型有乳膏剂、搽剂。用于由皮肤真菌引起的皮肤真菌病如足癣（脚癣，运动员脚），股癣，体癣，皮肤念珠菌病。目前从药智网数据显示，并未有仿制药过评，从内部数据看，国内有不下10家企业在做这个品种，谁将是首家过评，我们拭目以待。

QCS网站现有阿莫罗芬杂质差不多20个（扫描文末二维码，查看所有杂质列表），我中心参照盐酸阿莫罗芬欧洲药典（EP）标准，重点对EP收录的几个特异性杂质（Imp D、Imp E、Imp I、Imp J、Imp M）及部分非特异性杂质进行了定位研究。首先是几个特异性杂质（Imp D、Imp E、Imp I、Imp J、Imp M）与API混合进样数据的汇总如图1：

图1：特异性杂质与API混合进样图

数据来源：QCS标准物质研发中心

 通过以上四个特异性杂质定位研究可以发现完全与EP规定数据完全吻合，EP标准中对四个杂质RRT规定如图2：

图2：特异性杂质与API相对保留时间理论数据

数据来源：EP 10.0

细心的朋友应该发现了杂质DEI和M不是同一时间做的，杂质M因为出货的时候就已经做了验证，所以在同一检测的时候就省去了再次取样验证的操作。现将图1中各杂质和API的混合进样数据汇总，参见图3：

图3：特异性杂质和API的混合进样数据汇总

数据来源：QCS标准物质研发中心

从汇总表可以看出，4月份杂质M出货的时候为了验证产品准确性，采用了跟ep标准一模一样的方法，定位出来的RRT数据跟药典规定一模一样。而5.29号对其他杂质一起做方法验证的时候发现一样的方法，DEIJ的RRT跟EP标准收录就有一点点差异，对比前后API数据可知，柱子的柱效下降产品的检测效果也差了。

该问题曾经在阿莫罗芬EP杂质B（RM-A132602）的生产中造成了一定困扰。阿莫罗芬杂质B是一个含有甲酰基和乙酰基结构的产品。经过QCS研发中心合成研究人员的精心的设计，以总计七步操作但是仅需三次分离纯化的合成设计（见图4），很快实现了阿莫罗芬EP杂质B高选择性、高收率的定向合成。但是在对合成产品进行定性定量测试时，由于色谱柱的性能下降一度出现保留时间漂移和液相纯度失真的假象，耽误了该产品的验收。最后通过QCS研发中心自有核磁设备的实时检测，发现检测样品在色谱柱使用过程中存在的异常，经及时更换色谱柱后得到正确的数据，保障了阿莫罗芬相关物质系列产品的有效提供。

图4：阿莫罗芬杂质B合成工艺及核磁数据

数据来源：QCS标准物质研发中心

最后将其他EP收录的非特异性杂质的定位图谱及数据汇总分享如图5：

图5: 产品混合图谱和数据汇总表

数据来源：QCS标准物质研发中心

图6:相关产品结构式信息

数据来源：QCS标准物质研发中心

QCS历经半年时间基本完成了阿莫罗芬EP标准杂质的全部开发，欢迎咨询或者向我司索取小样。

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