上一周《痛经药-噁拉戈利相关杂质研究分享》一文中我们提到对于噁拉戈利的原料药及其对映异构体研究中我们发现噁拉戈利在液相色谱结果中会出现双峰，但是实际纯度其实很高的问题，我想这个状况很多小伙伴肯定都遇到过。尤其是在进行结构表征的过程中，噁拉戈利项目的小伙伴一定有过这样的困惑，为什么纯度很高的产品在进行核磁共振波谱的解析时总是存在众多的杂峰，为什么DMSO-d6和CD3OD、D2O做的图谱差异很大，甚至有时候能在高效液相上跑出来两个峰有时候能跑出来一个峰。虽然对于原料药产品因为有丰富的标准资料，一切问题都可以用“数据标准一致”这句话一笔带过，但是对于相关物质研究这个问题将带来很大挑战。

图1：阻转异构体影响噁拉戈利在不同溶剂中的核磁共振图谱

       阻转异构体也称位阻光活性异构体，是一类含有手性轴的旋光异构体。与大部分含不对称原子所形成的手性化合物不同的是，含手性轴的旋光异构体不一定非要化学条件才可以互相转化，它们的分子受热具有一定能量后，便有可能形成化学平衡。相比较于构象异构体，阻转异构体必须相对稳定。根据Oki的定义，阻转异构体在某温度下互相转变的半衰期应当大于1000s（资料来源：Oki, M; Topics in Stereochemistry 1983, 1）。

图2：噁拉戈利结构式及τ5化学键旋转示意图

        对于噁拉戈利由于τ5化学键（图2红色箭头位置）在不同构象条件下存在旋转能垒，抑制了两个构象的相互转化.尤其在使用不同的溶剂条件下化学键旋转能垒有差异，噁拉戈利会产生不同的峰类型和裂分。

数据来源：Molecules 2023, 28, 3861

数据来源：手性标品杂质联合实验室

       阻转异构体骨架广泛存在于天然产物、药物活性分子和农业化学品中，会带来新的“手性”，带来新的机遇与挑战。对于药物研发，阻转异构体手性是一种潜在威胁，会明显增加药物研究和开发的成本，并拖累药物开发计划。尤其在分析检测方面，由于这种特殊的不稳定的手性，阻转异构体的存在会对分析测试带来巨大的“麻烦”。不同于传统的稳定的手性中心，阻转异构体可能会通过分子内动态转化而产生变化，这意味着阻转异构体的状态是与时间相关的，不同的阻转异构体半衰期可以在几分钟到数年之间大幅波动。