替尔泊肽(tirzepatide)是礼来旗下的GIP/GLP-1双受体激动剂，2025年其原研制剂全年销售额表现亮眼，稳居GLP-1赛道头部产品。

然而，在庞大市场需求的诱惑下，美国市场乱象丛生。美国市场上，大量复方药房、远程医疗公司、医美机构打着“个性化用药” 的旗号，将替尔泊肽与维生素B12（甲钴胺、羟钴胺或氰钴胺）混合，自制所谓 “复方替尔泊肽” 对外销售。这类产品宣传售价更低、疗效优于 FDA 获批原研药，但整套配比、安全性、药效均未开展规范验证。

2026年3月12日，礼来公司官网发布公开信，向临床医疗机构与全体患者发布安全警示。

礼来对美国市面流通的替尔泊肽-B12复配制剂开展专项检测，结果存在重大安全隐患：替尔泊肽可与B12发生自发化学反应，生成全新未被报道的共价杂质。全部10份市售送检样品均检出该共价杂质，杂质峰值最高占样品总多肽含量的10%

01 杂质的“现形”：UPLC-MS一锤定音

礼来研发团队同步在《Expert Opinion on Drug Safety》刊发同行评议原创论文，完整完成该杂质的化学结构表征。

研究团队分别对市售复配样品、FDA 批准纯替尔泊肽原料药开展UPLC-MS色谱对照检测。

结果对比差异显著（图1）： 纯替尔泊肽原料药色谱基线平稳，仅存在替尔泊肽主峰，无额外杂峰； 混入B12的复配样品多出多重杂峰：峰1为游离维生素B12，峰2为制剂辅料苯甲醇；风险核心为保留时间 28.08 分钟的峰3，该峰在纯替尔泊肽原料中完全不存在。

放大观测可见，杂质峰3紧贴替尔泊肽主峰（峰4，保留时间28.37分钟），常规液相色谱条件下二者无法有效分离。

图 1. (A) 替尔泊肽 + B12 复配制剂；(B) 纯替尔泊肽原料药 UPLC-MS 图谱；(C) 为A图峰3、峰4放大视图。峰归属：1) B12；2) 苯甲醇；3) B12 - 替尔泊肽共价加合物；4) 替尔泊肽。峰 1、2、3 均不存在于纯替尔泊肽原料药中。

借助高分辨质谱完成精准分子量测定，结合图2分子结构推导，研究团队明确了峰3杂质的化学本质：

图2: 反应图详细展示了B12-替尔泊肽加合物的形成过程。(A) 为羟钴胺的结构; (B) 为替尔泊肽的结构; (C) 缩合反应产物替尔泊肽 - B12 加合物

l 该未知杂质高分辨质谱实测完整分子量6138.07 Da；

l 原料单同位素精确分子量：替尔泊肽4810.52 Da，羟钴胺1345.57 Da，水分子分子量18.01 Da。

理论分子量计算公式：4810.52+1345.57?18.01=6138.08 Da ，理论计算值与质谱实测值仅相差0.01 Da，属于高分辨质谱仪器正常精度误差，数据完全自洽。

该数据证实：1分子羟钴胺与1分子替尔泊肽发生缩合反应，脱去1分子水，生成稳定性极强的替尔泊肽-B12共价加合物，即色谱检出的杂质峰3。

02 NMR实验揭示结构改变

UPLC-MS 完成杂质定性，核磁共振(NMR)多组实验进一步验证分子结合后替尔泊肽空间构象变化。礼来团队采用4套 NMR 检测方案，多维数据交叉佐证 B12 与替尔泊肽结合会永久改变多肽分子结构：

1D扩散过滤NMR（图3）：混合体系中B12核磁信号发生显著偏移，仅当两种分子稳定结合时才会出现该特征；二维1H-13C HSQC实验（图4）在混合样品中检出B12全新共振峰，证明结合后B12分子出现全新空间构象。

图3. 1D 扩散过滤质子核磁谱验证替尔泊肽与B12存在分子相互作用。黑色曲线：纯替尔泊肽；红色曲线：纯 B12；蓝色曲线：1:1 摩尔比混合样品。A 为完整质子谱，B 为酰胺质子区域，C 为B12特征共振区域。

图 4. 二维 1H-13C HSQC核磁图谱证实二者相互作用。绛红色：纯替尔泊肽；蓝色：纯B12；绿色：1:1 混合样品。左上角局部放大图直观体现B12峰形、化学位移大幅改变。

核心证据为二维1H-1?N HSQC多肽指纹图谱（图5），该技术对多肽酰胺主链结构高度敏感，分子二级、三级构象改变会直接改变峰信号。图谱可见，混入B12后替尔泊肽大量特征峰消失，证明多肽空间构象发生不可逆改变。

图 5. 二维1H-1?N HSQC核磁证明替尔泊肽结合B12后分子结构发生改变。绛红色峰：纯替尔泊肽；蓝青色峰：纯B12；绿色峰：1:1 混合样品。

扩散核磁与弛豫时间数据补充分子作用佐证：

B12的T1/T2比值由3.15提升至12.32，涨幅近3倍；替尔泊肽比值由33.86升至42.11；两组分子扩散速率同步下降，代表复合分子流体力学体积增大、溶液中分子翻滚速率变慢，符合稳定共价加合物的理化特征。

四组核磁检测数据相互印证，形成完整证据链，证实替尔泊肽与羟钴胺发生稳定共价结合并改变多肽天然构象。

03 未知的多重安全风险

该加合杂质的人体安全影响暂无任何验证数据，全部短期、长期风险均无法评估。

礼来公开信明确表述：目前暂无该杂质对人体短期/长期毒性、GIP/GLP-1受体结合能力、免疫原性、体内吸收分布代谢排泄的相关研究数据，所有影响均处于未知状态。

多重未知风险叠加，存在明确安全隐患：

第一，药效存在不可控变化风险。NMR数据证实替尔泊肽结合B12后空间结构改变，多肽三级结构直接决定药理活性，结构变异会导致受体结合能力波动，可能出现药效下降、药效异常增强，甚至产生全新非预期药理作用。 

第二，免疫原性风险升高。多肽类药物替尔泊肽与外源小分子羟钴胺发生共价修饰后，分子整体分子量显著升高，更易诱发人体免疫应答，产生特异性抗体，轻则药物失效，重则诱发严重全身过敏反应。 

第三，体内药代行为完全不可预测。分子量由4810.52 Da提升至6138.07 Da，叠加构象改变，会彻底改变药物吸收、组织分布、代谢、清除路径，杂质在人体体内的滞留时长、蓄积部位、清除方式均无研究支撑。

第四，监管管控存在空白。自制复配制剂生产机构无强制不良事件监测、上报义务；FDA FAERS 数据库已收录数百例复方替尔泊肽相关不良事件，但真实发生数量远高于上报数据，大量不良反应无法被监管捕捉。

04 结语

替尔泊肽与B12的随意混合并非经过理性设计的复方制剂，而是在监管漏洞下、未开展任何安全性评价的非正式人体试验，受试人群为海量普通患者。

最高占比可达总多肽10%的未知共价杂质，伴随分子结构改变、药理与毒性完全未知，随注射制剂直接进入人体，短期、长期健康危害均无明确结论。替尔泊肽-B12杂质的发现，为所有多肽复配制剂敲响质量警钟。复杂生物多肽与各类辅料随意混合，极易自发生成结构不明、存在安全隐患的全新杂质。

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参考文献：

[1] Jordan B, Arbogast L, Clemens M, et al. A novel, widespread impurity in mass-compounded tirzepatide/B12 products[J]. Expert Opinion on Drug Safety, 2026, 25(5):837-845.https://doi.org/10.1080/14740338.2026.2663185

[2] Eli Lilly and Company. An open letter warning of potential patient safety risks associated with tirzepatide compounded with vitamin B12[EB/OL]. 2026-03-12.

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