以卡非佐米杂质D4为例，浅析标准中杂质合成难点

引言

本期将以注射用卡非佐米进口注册标准中的代码杂质D4为例，浅析标准中几个杂质合成难点。

Chapter 1

注射用卡非佐米（Carfilzomib for injection），商品名：Kyprolis是由安进公司研发的一款精准靶向治疗肿瘤细胞药物。注射用卡非佐米于2021年07月获得中国国家药品监督管理局批准在中国上市销售,适应证为多发性骨髓瘤（细胞骨髓瘤）。卡非佐米暂未被纳入医保报销目录，将来极有可能进入国家集采，从CDE药审中心数据获悉目前国内仿制企业不在少数，现以注册标准中的代码杂质D4为例，浅析一下标准中几个代码杂质的合成难点，以供参考。

结合注射用卡非佐米（Kyprolis）进口注册标准中有关物质项内容，我中心对标准中提到的九个代码杂质进行了合成开发。该项目涉及的杂质代码信息如下（图1）。

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图1：进口药品注册标准代码和相对保留时间（RRT）信息

我中心已经完成了全套代码杂质的合成并完成了交付，现分享其中两个代码杂质（PR-519,D4）的全套检测数据（HNMR/CNMR/UV/IR/TGA等）以供参考。

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图2：PR-519全套检测数据（数据来源：QCS标准品研发中心）

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图3：D4全套检测数据（数据来源：QCS标准品研发中心）

同时我中心结合进口注册标准，按照相同的色谱条件对杂质PR-519（RRT 0.45~0.46）和杂质D4（RRT 0.49~0.50）进行了定位，定位色谱图如下（图4）：

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图4：杂质PR-519，杂质D4和卡非佐米混合进样图（数据来源：QCS标准品研发中心）

Chapter 2

简单分享下杂质的合成策略，主要有以下2种：1）参考卡非佐米的合成路线，先合成出左边的3肽部分（MA），在合成右边小片段（MB）时进行水解或者路易斯酸解得到双羟基的结构，再将两个片段进行偶联得到目标杂质，思路明确，但是合成困难；2）合成卡非佐米或者卡非佐米的异构体，直接进行水解或者路易斯酸解得到双羟基的结构，该方法目的明确并能够得到目标物，但是由于结构改变较小，分离非常困难。

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图5：卡非佐米简易合成路线（数据来源：QCS标准品研发中心）

划重点：进口注册标准中D3,D4的结构式特别有意思，所有手性都不确定，然而标准显示D3,D4和PR-519分子量相同，相对保留时间有差别但是不大，说明他们仅仅是非对应异构体的关系，所以质谱及RRT是确定具体是哪个杂质的非常好的手段。根据对产品的认识，左边MA三肽片段中为常见氨基酸片段，能够非常好的控制手性来源，异构体的可能性很小；但是右边MB环氧片段却是自身手性催化产生分离而得到的，进而水解得到双羟基。答案就非常明朗了，MB部分含有2个手性中心，几个异构体还难吗？

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图6：杂质D3和D4进口标准中结构信息（数据来源：QCS标准品研发中心）

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