作为一款降压药物，“地平”类药物杂质研究，尤其是N-亚硝胺杂质研究是否会让作为研究人员的你，血压不降反升？

在众多的官方指南中对于N-亚硝胺杂质的评估多是基于理论计算或模拟估量，并未对真实世界条件下杂质存在的可能性进行评估。在QCS标准物质研发中心实验室已经尝试了多个地平类药物的亚硝胺杂质的合成与制备。但是我们很遗憾的发现，地平类结构亚硝胺杂质是无法稳定存在的。例如在我实验室尝试对尼莫地平 (Nimodipine)亚硝胺杂质合成尝试中，我们很遗憾的发现在众多亚硝胺合成条件下，与其的反应均无法发生，只能得到地平结构被氧化芳构化的产物。即使在经典亚硝胺化的条件下，当我们将尼莫地平原料药与亚硝酸钠的反应条件下，仅能观测到芳构化结构Nimodipine EP Impurity A（QCS货号RM-N131501，CSA号85677-93-6）的信号。以上实验结果在不同的地平类产品中均得到了重现，该结果与历史文献数据相符。

参考文献：

1. Schmidtsdorff et al. (2022 - DOI: 10.1002/ardp.202100435) tested 67 compounds in a forced degradation study performed with a four‐fold molar excess of sodium nitrite, relative to the drug substance, at pH 3–4 for 4 h at 37°C

2. Brambilla et al. (2007 - DOI: 10.1016/j.mrrev.2006.09.003) reviewed data on 182 drugs for their ability to react with nitrite in various experimental conditions

3. Gillat et al. (1984 - DOI: 10.1016/0278-6915(84)90005-x)

参考自：USP Nitrosamines Exchange

对于地平类化合物的亚硝胺杂质研究很多机构或群体已经发表了该杂质不可存在或无法合成的观点和结论。

相关文件

USP Nitrosamines Exchange

EFPIA立场文件

例如在USP亚硝胺Exchange论坛中已经有多例关于此类亚硝胺杂质的反馈，同时欧洲制药工业及协会联合会 (EFPIA )的立场文件里已经有类似于行业共识的文件发表，均表达了亚硝胺是不能稳定无法存在的观点。我们认为，地平类药物分子的亚硝胺杂质是不可获得的，现有市场上所谓的地平类亚硝胺杂质样品都是芳构化的错误产品。

希望通过我们的一些实验数据和技术积累，能给客户提供一些数据帮助和理论建议。同时希望能让同行少踩同样的坑，希望能够为中国医药质量研究和标准物质研发做出一点贡献。（如需相关文献资料、行业共识文件，请联系对应销售人员）