今天分享抗肿瘤药物-伊布替尼特异性杂质稳定性研究，伊布替尼是一种小分子BTK(Bruton酪氨酸激酶)抑制剂。伊布替尼与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制BTK的酶活性。BTK是B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK通过B细胞表面受体信号激活B细胞迁徙、趋化和黏附所必需的通路。在非临床研究结果中，伊布替尼抑制了恶性B细胞的体内增殖和存活以及体外细胞迁徙和基底黏附。适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗；单药适用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。

在本次实验中，我中心参照《伊布替尼胶囊》(标准号JX20160135)中“有关物质”检查项下所使用的色谱条件对伊布替尼的3个特定杂质进行了溶液稳定性研究，所用样品货号及结构式如下图1和图2：

图1：本次研究所用杂质货号及结构式

在本次实验中，实验员将RM-I182008(Ibrutinib Impurity 8; CAS NO: 2213398-75-3)、RM-I182010(Ibrutinib Impurity 10; CAS NO: 1917333-91-5)和RM-I182013(Ibrutinib Impurity 13; CAS NO: 330786-24-8)各取适量，分别放置在酸性、中性和碱性溶液中，分别于常温常压下放置0、3、6、12、24小时后参照《伊布替尼胶囊》(标准号JX20160135)中“有关物质”检查项下所使用的色谱条件进样检测。观测随着样品溶液放置时间的延长，色谱图中主峰峰面积的变化，以此为根据来确定样品的溶液稳定性。

RM-I182008(PCI-7523)

经过检测发现样品RM-I182008在酸性、中性和碱性溶液中放置24小时的过程中主峰峰面积变化不大，相对标准偏差均小于2.0%。所以可以认为该样品在酸性、中性和碱性溶液中放置24小时的过程中是比较稳定的。样品RM-I182008在各PH值条件下每个检测点主峰峰面积数据如下：

图3：样品RM-I182008的溶液稳定性数据汇总折线图

RM-I182013(PCI-7522)

经过检测发现样品RM-I182013在酸性和碱性溶液中放置24小时的过程中主峰峰面积变化不大，相对标准偏差均小于2.0%。所以可以认为该样品在酸性和碱性溶液中放置24小时的过程中是比较稳定的。该样品在中性溶液中放置24小时的过程中主峰峰面积变化稍大，相对标准偏差为3.99%。而且对比该样品在中性溶液中放置0、3、6、12、24小时后取样检测结果发现，在放置3小时取样点检测图谱中主峰峰面积减小了8.48%，但是6、12、24小时取样点的检测图谱中，主峰峰面积没有变化，而且没有其他的杂质峰出现。这是由于该样品在中性溶液中溶解放置一段时间后会有部分析出。所以该样品在酸性、中性和碱性溶液中放置24小时的过程中是比较稳定的。样品RM-I182013在各PH值条件下每个检测点主峰峰面积数据如下：

RM-I182010(PCI-7502)

经过检测发现样品RM-I182010在酸性溶液中放置24小时的过程中主峰峰面积变化较大，相对标准偏差大于2.0%。所以可以认为该样品在酸性溶液中放置24小时的过程中是不稳定的。从检测结果来看，该样品在用酸性稀释剂溶解的过程中已经发生降解，并且随着放置时间的延长，样品降解量越多。放置6小时的检测图谱显示样品RM-I182010已经发生二次降解，放置12小时的检测图谱显示样品RM-I182010已经全部降解。

样品RM-I182010在中性溶液中放置24小时的过程中主峰峰面积变化不大，相对标准偏差小于2.0%。但是从检测结果来看，该样品在用中性稀释剂溶解的过程中已经发生部分降解，但是随着放置时间的延长，该样品不再发生降解。所以可以认为样品RM-I182010在中性溶液中放置24小时的过程中是不稳定的。

样品RM-I182010在碱性溶液中放置24小时的过程中主峰峰面积变化较大，相对标准偏差大于2.0%。所以可以认为该样品在碱性溶液中放置24小时的过程中是不稳定的。从检测结果来看，该样品在用碱性稀释剂溶解的过程中已经发生降解，并且随着放置时间的延长，样品降解量越多。放置24小时的检测图谱显示样品RM-I182010已经发生二次降解。

样品RM-I182010在各PH值条件下每个检测点主峰峰面积数据如下：

综上所述，通过本次实验，我们发现样品RM-I182008和RM-I182013在酸性、中性和碱性溶液中的稳定性都较好。而样品RM-I182010在酸性、中性和碱性溶液中都不稳定，尤其是在酸性和碱性溶液中会很快发生完全降解，在碱性溶液中会发生部分降解。所以客户在使用、运输和存储样品RM-I182010时不可以碰酸，也不可以碰碱，在检测时应现配现测。如果客户对这3个样品的稳定性内容有需要，可以向本公司咨询。